Paracétamol

Le paracétamol, aussi nommé acétaminophène, est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés.



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Produit chimique nocif - Produit chimique dangereux pour l'environnement - Article en synthèse vocale - Principe actif - Antipyrétique - Acétanilide - Analgésique - Phénol

Paracétamol
Représentations plane et 3D du paracétamol
Représentations plane et 3D du paracétamol
Représentations plane et 3D du paracétamol
Général
Nom IUPAC N- (4-hydroxyphényl) éthanamide
Synonymes Acétaminophène
4-Acétylaminophénol
p-Acétylaminophénol
No CAS 103-90-2
No EINECS 203-157-5
Code ATC N02BE01
DrugBank DB00316
PubChem 1983
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche, prismes monocliniques • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C8H9NO2  [Isomères]
Masse molaire 151, 1626 gmol-1
C 63, 56 %, H 6 %, N 9, 27 %, O 21, 17 %,
pKa 9, 5
Propriétés physiques
T° fusion 169 à 170 °C[1]
T° ébullition décomposition >500 °C
Solubilité 14 g/l eau à 20 °C.
Bien plus soluble dans l'eau chaude
Soluble dans l'acétone, l'éthanol, le méthanol, le diméthylformamide, le dichlorure d'éthylène, l'acétate d'éthyle.
Peu soluble dans le chloroforme, l'éther.
Presqu'insoluble dans l'éther de pétrole, le pentane, le benzène.
Masse volumique 1, 293 à 21 °C
T° d'auto-inflammation 180 °C (inflammation brève sans propagation)
Précautions
Directive 67/548/EEC
Nocif
Xn
Phrases R : 22, 36/38, 52/53,
Phrases S : 26, 37/39, 61,
SIMDUT[3]
Produit non contrôlé
Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[2]
Écotoxicologie
DL50 2400 mg/kg rat oral.
800 mg/kg souris i. p.
825 mg/kg chien i. v.
LogP 0.49[1]
Classe thérapeutique
Antalgique • Antipyrétique
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Proche de 100 %
Métabolisme Hépatique à 95 %
Demi-vie d'élim. 1 à 4 heures
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d'administration Orale, IV, intrarectale
Grossesse Autorisé
Précautions Toxicité hépatique à fortes doses
Antidote N-acétylcystéine
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le paracétamol, aussi nommé acétaminophène, est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la fièvre et des douleurs d'intensité faible à modérée, seul ou en association à d'autres analgésiques. Contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et surtout à l'aspirine, il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et n'agit pas sur l'agrégation plaquettaire.

Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol.

Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus de 260 millions de doses[4]. Il a l'avantage d'avoir peu de contre-indications, de pouvoir être prescrit à tout âge et d'être dénué d'effets indésirables sérieux quand il est utilisé à la posologie recommandée. En cas de surdosage cependant, le paracétamol est particulièrement toxique pour le foie et est chaque année responsable de décès par hépatite fulminante[note 1].

Historique

Les antipyrétiques existent depuis longtemps. Depuis l'Antiquité, les décoctions de feuilles de saule sont connues pour leurs vertus contre la fièvre et les douleurs, surtout chez les Égyptiens[5]. Plus tard, vers 400 avant J. -C., Hippocrate, le père fondateur de la médecine et selon qui «la nature est le médecin des malades», recommandait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l'accouchement et faire baisser la fièvre[5]. Les Romains connaissaient aussi ses propriétés (— le nom latin du saule est salix). Cette utilisation s'est poursuivie de manière empirique jusqu'au XVIIIe siècle.

Les antipyrétiques utilisés à cette époque étaient des préparations à partir de composés naturels d'écorces de cinchona[6] dont dérive la quinine, ou à partir de salicylate contenu dans l'écorce de saule. L'écorce de cinchona devint rare et chère et le besoin de trouver des substituts apparut. Harmon Northrop Morse synthétisa dès 1878 une substance baptisée acétylaminophénol[7], mais c'est uniquement cinquante ans plus tard qu'elle fut commercialisée comme médicament sous le nom de paracétamol. À cette époque, d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre : en 1897, l'aspirine est synthétisée par Felix Hoffmann et connaît un grand succès. L'acétanilide (1886) et la phénacétine (1887) sont aussi utilisés jusqu'à se révéler être des produits pourvus d'effets secondaires graves et que les inconvénients de l'aspirine commencent à être connus. Le paracétamol réapparaît alors et les premières études sur les propriétés antipyrétique et antalgique du paracétamol sont conduites à la fin du XIXe siècle.

En 1886, le professeur Adolf Kussmaul de l'université de Strasbourg étudie l'effet antiparasitaire du naphtalène. Ses deux jeunes assistants Arnold Cahn et Paul Hepp, à court de produit pour les expériences, décident de se ravitailler auprès d'un pharmacien de Strasbourg qui leur donne par erreur de l'acétanilide à la place du naphtalène. En reprenant leur étude, ils sont intrigués par les effets antipyrétiques obtenus par ce nouveau produit. C'est par conséquent grâce à une erreur providentielle que les propriétés de l'acétanilide contre la fièvre sont découvertes[8] ; ses propriétés antalgiques seront découvertes légèrement plus tard, l'acétanilide est l'ancêtre du paracétamol et de la phénacétine[9]. Le docteur Hepp a un frère qui travaille pour une petite compagnie (Kalle Co) qui produit l'acétanilide[10]. Il lui propose d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l'acétanilide comme antipyrétique et ainsi concurrencer l'antipyrine et l'acide salicylique. L'acétanilide devient un médicament commercialisé sous le nom d'antifébrine.

À la fin des années 1880, l'industrie des colorants avait un déchet, le paranitrophénol, avec une structure chimique assez comparable à l'acétanilide et disponible à bas prix. Carl Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG (Friedrich Bayer & Co), demanda à son équipe de trouver une exploitation intéressante pour le paranitrophénol. Oscar Hinsberg proposa de le transformer[note 2] en acétophénitidine[8]. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu'elle semble plus puissante que l'antifébrine et provoque moins d'effets indésirables. Duisberg décide de mettre la nouvelle molécule en production et l'appelle «phénacétine»[11].

Julius Axelrod démontre en 1948 que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol (ou paracétamol), métabolite possédant une activité antalgique et mieux toléré que ce qu'on croyait jusqu'alors.

Cependant, l'acétanilide est particulièrement toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l'élaboration de dérivés mieux tolérés. Le paracétamol fut trouvé dans les urines des personnes ayant consommé de la phénacétine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner découvre qu'un fragment de la phénacétine, l'acétaminophène, est un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Une étude métabolique de ce médicament montre qu'il s'agit d'un métabolite déséthylé de la phénacétine. Cette hypothèse fut formulée dès 1894 mais il fallut attendre les travaux de Lester et Greenberg de l'université Yale et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York pour obtenir la confirmation de cette hypothèse[12]. En 1893, un médecin allemand, J. von Mering, compare les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine mais aussi leurs toxicités respectives. Cependant, il tire de cette étude la conclusion que le paracétamol est plus néphrotoxique que la phénacétine. Le paracétamol est alors délaissé pendant un demi-siècle suite à cette erreur. La toxicité de la phénacétine pour le rein sera démontrée ensuite, entraînant son retrait du marché.

En 1946, l'Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs propose une bourse au New York City Department of Health afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la méthémoglobinémie. En 1948, ils publient leur étude[13] qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur[14]. Ils démontrent aussi que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que l'agent responsable est peut être la phénylhydroxylamine, et non pas le paracétamol comme on le croyait jusque là[15]. Ils suggèrent par conséquent aux industriels de remplacer l'acétanilide, responsable de la méthémoglobinémie, par l'acétaminophène[16]. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques, et de son apparente bonne tolérance.

La Food and Drug Administration accorde en 1955 l'autorisation de vente du paracétamol aux États-Unis. Il est commercialisé pour la première fois la même année par McNeil Laboratories sous le nom de Tylenol Children's Elixir ; c'est un sirop pour enfant contre la fièvre et la douleur, présenté dans une boîte rouge en forme de camion de pompier[17]. Cette petite entreprise de Pennsylvanie s'est intéressée à ce produit car il ne provoque pas de douleurs à l'estomac. Le produit est ensuite devenu populaire chez les adultes pour la même raison. En 1956, le paracétamol est commercialisé au Royaume-Uni sous le nom de Panadol en dose de 500 mg, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En 1958, apparaît Panadol Elixir, une version conçue pour l'usage des enfants[18]. Le suffixe -dol à la fin du nom du médicament provient du latin dolor, qui veut dire «douleur». En France, le paracétamol apparaît en 1957 au sein d'un médicament à usage pédiatrique, l'Algotropyl, commercialisé par les Laboratoires Théraplix. Puis la même firme pharmaceutique met sur le marché le Doliprane dès 1961[19]. Actuellement, de nombreux médicaments contenant du paracétamol ont été développés et commercialisés dans énormément de pays.

Chimie

Une représentation 3D de la molécule de paracétamol, constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para.

Structure et réactivité

Dans les conditions ordinaires, le paracétamol est une poudre blanche avec un léger goût, soluble[20] dans 70 volumes d'eau, 7 volumes d'alcool à 95 %, 13 volumes d'acétone, 40 volumes de glycérol ou 50 volumes de chloroforme. Cependant, il est insoluble[20] dans l'éther et le benzène. Le paracétamol est stable dans l'eau, mais sa stabilité diminue en milieu acide ou basique. Les mélanges de paracétamol sont stables dans des conditions humides. Cependant, les comprimés qui contiennent de la codéine ou du stéarate de magnésium se dégradent en diacétyl-p-aminophénol dans une atmosphère humide[20].

La molécule est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para. Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n'a pas de stéréoisomère. Un des deux doublets libres de l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle, le cycle benzénique, le doublet libre de l'atome d'azote et l'orbitale p du carbone du carbonyle forment un dispositif conjugué. Cette conjugaison diminué la basicité des oxygènes et de l'azote et rend le groupement hydroxyle plus acide (comme les phénols) car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate.

La présence de deux groupements activants rend le cycle hautement réactif pour une substitution électrophile aromatique, les substituants étant ortho et para directeurs. L'ensemble des positions du cycle sont plus ou moins activées de la même manière et il n'y a par conséquent pas de site privilégié dans le cas d'une substitution électrophile. Le paracétamol est le métabolite actif de l'acétanilide et de la phénacétine : le paracétamol est produit par la décomposition de ces deux produits dans l'organisme. Ces espèces chimiques sont de la même famille chimique et ont une structure chimique particulièrement proche.

Synthèse

Synthèse du paracétamol : l'acylation du para-aminophénol avec l'anhydride acétique donne du paracétamol et de l'acide acétique.

Le paracétamol ne comprend pas de centre chiral et n'a aucun stéréoisomère. La synthèse n'a pas besoin d'être stéréocontrôlée et elle est plus simple que les synthèses asymétriques d'autres substances pharmaceutiques.

Le paracétamol fut synthétisé pour la première fois en 1878 par Harmon Northrop Morse. La première étape est la réduction du para-nitrophénol en para-aminophénol en présence d'étain dans de l'acide acétique glacial[21]. Le para-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthèse en utilisant le para-aminophénol comme produit de départ[21]. Une seule étape d'acylation est indispensable pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthèse. Plus tard, Friedlander modifia la synthèse en faisant l'acylation du para-aminophénol à partir de para-nitrophénol avec de l'anhydride acétique[21] au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement.

Équation de la synthèse : C4H6O3 + C6H7NO → C8H9NO2 + CH3COOH

L'intérêt du paracétamol a été diminué lors des premières années de commercialisation en raison d'une contamination par le para-aminophénol à cause du procédé de fabrication [12]. Cette impureté était, comme l'acétanilide, méthémoglobinisante[12].

Actuellement, il existe différentes méthodes de synthèse industrielle[21], la majorité utilisant l'acylation du para-aminophénol avec de l'anhydride acétique.

Autres appellations

Mécanisme d'action et devenir dans l'organisme

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte[22]. Cependant, il a été démontré qu'il agit essentiellement au niveau du dispositif nerveux central[23]. Selon une étude de 2006, le paracétamol agirait en inhibant au niveau central la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur et de la fièvre, par le biais d'une action inhibitrice sur l'enzyme prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte surtout un site actif «cyclo-oxygénase» (ou COX), cible de la majorité des AINS, et un site «peroxydase» (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol[24]. Le paracétamol n'aurait pas d'action directe sur le COX-1 et le COX-2[25], les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofène. On soupçonne l'existence d'une nouvelle isœnzyme, le COX-3, sur laquelle agirait particulièrement le paracétamol[26] et qui expliquerait pourquoi le paracétamol diminué la fièvre et la douleur tout en étant dénué d'activité anti-inflammatoire et antiplaquettaire. Pour le moment, cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme[23]. D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps[27]. Le paracétamol potentialiserait l'effet des neurones sérotoninergiques descendants de la mœlle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. D'autre part, le paracétamol pourrait agir en limitant la libération de Béta-endorphines[28].

Les différentes voies d'élimination du paracétamol, avec en haut à gauche la voie principale de la glycuroconjugaison, en haut à droite la sulfoconjugaison, en bas à gauche la voie menant à la N-acétyl p-benzoquinone imine, responsable de la toxicité, et en bas à droite une voie mineure aboutissant au 3-hydroxyparacétamol

Pharmacocinétique

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide : le maximum de concentration plasmatique est atteint entre 15 minutes (comprimé effervescent) et 30-60 minutes (comprimé et poudre) après ingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans l'ensemble des tissus. Les concentrations sont identiques dans le sang, la salive et le plasma. Le paracétamol est métabolisé (c'est-à-dire transformé) principalement au niveau du foie. Les deux voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique, moindre, catalysée par le Cytochrome p450 (plus exactement par les isœnzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) [29], qui aboutit à la formation d'un intermédiaire réactif toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine ou NAPQI. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines après conjugaison à la cystéine ainsi qu'à l'acide mercaptopurique.

L'élimination du paracétamol est principalement urinaire : 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, essentiellement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %) et moins de 5 % est éliminé sous forme de paracétamol. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Variations physiopathologiques

En cas d'insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL·min-1, l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. La glycuroconjugaison est immature chez le nourrisson et l'enfant, le paracétamol est par conséquent principalement sulfoconjugué. Le passage à une voie métabolique semblable à celle de l'adulte intervient vers 9-12 ans[30].

Galéniques, association et appellations commerciales

Gélules de paracétamol, l'une des nombreuses formes galéniques proposée en vente dans les pharmacies.

Formes galéniques

Le paracétamol entre dans la composition d'une soixantaine de spécialités pharmaceutiques et peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements. Le paracétamol seul est commercialisé sous de nombreuses formes galéniques[31] comme des comprimés (Doliprane, Efferalgan, Tylenol), des comprimés effervescents (Claradol, Doliprane, Panadol, Efferalgan), des gélules (Dafalgan), du sirop (Oralgan), des suspensions buvables, des suppositoires pour adultes (Dafalgan, Doliprane, Dolko) ou enfants, ou des lyophilisats (Paralyoc). Il est aussi disponible sous forme intraveineuse (Perfalgan).

Association

Le paracétamol peut être associé à d'autres antalgiques au sein d'un même médicament, dans l'objectif principal de perfectionner l'efficacité globale et d'optimiser le rapport bénéfice/risque en diminuant les posologies, mais également afin d'allonger la durée d'action, d'élargir le spectre d'efficacité, de diminuer l'accoutumance, de perfectionner l'observance et de minimiser le risque d'usage détourné. L'objectif des associations de médicaments étant de produire des interactions pharmaceutiques bénéfiques, c'est-à-dire une synergie, permettant d'augmenter l'efficacité et de perfectionner la tolérance tout en utilisant les doses les plus faibles envisageables. L'association doit permettre d'élargir le spectre d'efficacité en combinant des antalgiques agissant simultanément sur des cibles différentes, mais impliqués dans des mécanismes physiopathologiques semblables[32].

Le paracétamol est utilisé en association avec d'autres substances actives pour profiter de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques. L'un des problèmes des associations est l'accumulation des effets secondaires ; cependant, le paracétamol étant particulièrement bien toléré, il est spécifiquement intéressant dans le cadre des associations, et c'est pourquoi les laboratoires pharmaceutiques ont développé de très nombreuses formules comprenant du paracétamol. Un dérivé lipidique, le palmitostéarate de glycérol atomisé est quelquefois ajouté aux mélanges pour masquer le goût du paracétamol[33].

Appellations commerciales

Le paracétamol non associé est commercialisé en nom générique ou sous de nombreuses marques dont certaines particulièrement connues :

On le retrouve associé à d'autres substances actives dans certains remèdes contre les états grippaux (Actifed, Dolirhume, Humex Rhume, Rhinofébral), où il est efficace à la fois sur la fièvre et la douleur. Il est quelquefois mélangé avec de la caféine (Claradol caféiné, Exidol, Theinol), substance qui pourrait augmenter son effet analgésique, mais cette notion reste particulièrement controversée[34], [35], [36]. Il peut aussi être associé à d'autres antalgiques tels que l'aspirine (Novacétol) et on le retrouve fréquemment associé à un opiacé faible comme la codéine (Efferalgan codéiné, Codoliprane) ou le dextropropoxyphène (Dialgirex, Di-antalvic) ce qui permet d'augmenter son action antalgique et de traiter les douleurs moyennes ou fortes[37]. L'efficacité clinique antalgique (en termes de synergie de l'analgésie) de l'association paracétamol + dextropropoxyphène reste mal évaluée (à la différence de celle utilisant la codéine). Pour le moment, il n'a pas été démontré que l'association paracétamol + dextropropoxyphène est supérieure au paracétamol seul[38]. L'association au tramadol est aussi utilisée (Ixprim, Zaldiar), avec 37, 5 mg de tramadol et 325 mg de paracétamol par comprimé, ce qui permettrait d'obtenir une efficacité antalgique équivalente à 50 mg de tramadol mais avec une meilleure tolérance. L'association du paracétamol avec un opiacé peut poser des problèmes de dépendance et de détournement d'usage.

Indications, posologie et informations pratiques

Comprimés de 500 mg

Indications

Le paracétamol est utilisé pour[39] :

Posologie

La dose ou posologie maximale peut fluctuer d'un pays à l'autre selon la recommandation des produits de santé. En France, la recommandation est de[43], [39] :

Informations pratiques

Contre indication, précaution d'emploi et effets indésirables

Contre-indications

Les contre-indications absolues sont[39] l'hypersensibilité au paracétamol, l'insuffisance hépatocellulaire sévère et la porphyrie.

On peut retrouver de l'aspartame dans certaines formes commerciales ; dans ce cas le médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Précautions d'emploi

Le paracétamol est autorisé en cas de grossesse et d'allaitement. Il ne provoque pas d'effets tératogènes ou fœtotoxiques durant la grossesse[39]. Au cours de la période d'allaitement, le paracétamol passe dans le lait maternel. Cependant, les quantités excrétées dans la lactation sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est par conséquent pas contre-indiqué au cours de la période d'allaitement[39]. Il pourrait exister une relation entre la prise de paracétamol au cours de la grossesse et plus particulièrement au cours du premier trimestre, et le risque pour les enfants de souffrir de problèmes respiratoires ou d'asthme avant l'âge de 7 ans [44]

À part avec certains anticoagulants oraux et les sétrons (antiémétiques), il n'y a aucune interaction médicamenteuse spécifique répertoriée pour le paracétamol.

La prise de paracétamol peut fausser[39] le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique, mais aussi le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase.

Il n'y a aucune interaction alimentaire rapportée pour le paracétamol[39].

Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante.

Effets indésirables

Généralement le paracétamol est particulièrement bien toléré quand il est pris à des doses thérapeutiques[48]. Des effets indésirables ont néanmoins été rapportés sans que l'imputabilité (le fait que l'effet indésirable soit bien causé par le médicament) ait été établie la majorité du temps. Les principaux effets indésirables retrouvés dans la littérature sont :

Chez le très jeune enfant, l'administration de paracétamol pourrait augmenter le risque de survenue d'un asthme[69].

Devant la naissance d'un effet indésirable, il est indispensable d'arrêter le médicament incriminé et de consulter son médecin.

Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé fréquemment et disponible dans les pharmacies. Les cas de surdosage sont courants et ont des conséquences graves.

Dose toxique

La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 125 mg/kg chez l'adulte et de 100 à 150 mg/kg chez l'enfant[70], [71].

Le paracétamol peut être toxique pour le foie, même à des doses thérapeutiques, soit 4 g/24 h, chez des patients présentant un alcoolisme chronique qui provoque une induction enzymatique et une diminution des réserves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font état d'une toxicité du paracétamol lors de situations diminuant les réserves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hépatite chronique C ou une cirrhose hépatique par exemple[72]. Ainsi, des décès ont eu lieu après une ingestion de doses thérapeutiques de paracétamol chez des patients présentant préalablement un foie malade[73], [74], [75], [76].

Depuis que le paracétamol est mélangé avec d'autres médicaments, il est important de bien prendre en compte cet apport supplémentaire de paracétamol dans le calcul de la dose toxique. Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum. Pour éviter le surdosage, il est utile de discuter avec un pharmacien pour connaître les médicaments contenant du paracétamol ou bien de regarder la composition des médicaments pour détecter la présence de paracétamol.

Risques et tableau clinique

Une des étapes de l'élimination du paracétamol produit une molécule toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine (ou NAPQI), via les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Ce métabolite peut provoquer la mort des cellules hépatiques. Il est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Aux doses thérapeutiques recommandées, la NAPQI est éliminée par l'organisme et ne représente pas un danger. Par contre, quand la dose de paracétamol est trop importante, la NAPQI est produite en grande quantité, les réserves de glutathion s'épuisent et le foie n'arrive plus à l'éliminer ; il subira des dommages plus ou moindres selon la quantité de paracétamol absorbée. Un risque accru de toxicité est génèré par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie, peut-être maladies du foie) et/ou une formation accrue du métabolite toxique.

Le surdosage en paracétamol peut ainsi entraîner une hépatite avec de graves lésions du foie (cytolyse hépatique), conduisant à une nécrose dans les cas extrêmes. Les conséquences d'un surdosage sont graves, quelquefois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une greffe de foie devenant indispensable quand les dommages sont particulièrement importants. La NAPQI entraîne la création d'adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l'homéostasie calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le rein est touché par le même mécanisme.

La toxicité sur le foie est prédictible avec deux paramètres : la dose ingérée et le taux plasmatique du paracétamol (ou paracétamolémie). Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l'administration de N-acétylcystéine. Ce n'est pas le cas de surdosages non intentionnels et chroniques qui se détectent plus tardivement tandis que des dommages importants ont déjà pu se produire.

De plus, il est envisageable de calculer la demi-vie d'élimination du paracétamol. Dans les cas d'intoxication, la nécrose hépatique empêche l'élimination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supérieure à quatre heures témoigne d'une hépatite. Une demi-vie supérieure à douze heures indique une insuffisance hépato-cellulaire.

Les individus qui ont pris trop de paracétamol n'ont le plus souvent pas de symptômes pendant les vingt-quatre premières heures[77]. Quoique des nausées ou des vomissements apparaissent en premier, ces symptômes disparaissent après quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passé. Si la dose absorbée est toxique, après cette période de bien-être, le sujet a une défaillance hépatique. Dans les cas extrêmes, le sujet tombe dans le coma avant d'avoir une défaillance du foie[77].

Les enfants supportent mieux le paracétamol, car ils possèdent un foie et des reins plus larges comparé à la taille de leur corps, et ils sont plus tolérants à ce produit[78]. La demi-vie sera plus importante chez l'enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de l'adulte[31]. Les preuves à l'heure actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation régulière de paracétamol est associé à un risque accru d'insuffisance rénale chronique[25].

Prise en charge

Toute personne ayant ingéré une dose supérieure à la dose toxique théorique ou ayant ingérée une dose inconnue supposée supérieure, doit être immédiatement transférée dans un service d'urgences hospitalier.

L'absorption du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, par conséquent une décontamination gastro-intestinale n'est utile que pendant ce laps de temps. L'absorption du paracétamol peut être retardée en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide quand le paracétamol est sous forme soluble que sous la forme solide.

Le lavage gastrique n'est pas recommandé[39], tout comme les vomissements génèrés, par l'utilisation d'un vomitif[79]. Le sirop d'ipéca doit surtout être reconnu comme obsolète[80].

Le charbon activé, qui diminué l'absorption digestive du paracétamol et présente moins de risques que le lavage gastrique, est indiqué seulement quand la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et que l'ingestion a eu lieu moins d'une heure avant[81]. Dans ce cas, on recommande une dose unique de 1 à 2 g/kg d'une suspension aqueuse de charbon actif (Carbomix ou Toxicarb) administrée par voie orale[29]. Jusque là, les médecins étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu'en cas de surdosage, ce dernier peut absorber aussi l'antidote et par conséquent diminuer son efficacité. Mais des études ont montré que l'adsorption d'une partie de la N-acétylcystéine orale par le charbon activé n'a pas de conséquences significatives[39], l'une d'entre elles a déterminé que uniquement 39 % de la N-acétycystéine est absorbée quand elle est administrée en même temps que le charbon[82]. Sinon, l'utilisation d'acétylcystéine par voie intraveineuse est efficace en combinaison avec du charbon activé. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, il est recommandé de différer le traitement d'une à deux heures après l'administration de charbon activé[29].

En pratique clinique, la prise en charge est la suivante : recherche d'intoxications associées[83], prise des signes vitaux (pouls, pression artérielle, température, score de Glasgow, fréquence respiratoire) et prélèvement veineux (paracétamolémie, transaminases, taux de prothrombine, créatinine, ionogramme) [83], pose d'une voie veineuse périphérique avec une solution polyionique type B26 : 2 l/24 h[83], charbon activé si la prise est inférieure à 2 heures[83]. Puis l'administration de N-acétylcystéine dépend de la dose ingérée :

Le transfert en unité de réanimation est indiqué en cas de troubles hémodynamiques, neurologiques, respiratoires, de co-intoxication avec une substance strict une prise en charge en réanimation, d'hépatite cytolytique grave, et a fortiori, d'insuffisance hépatique[83]. En fin de traitement il faut contrôler le taux de prothrombine, les transaminases, la créatinine et la glycémie[83]. La sortie est envisageable si la paracétamolémie arrive dans les zones non toxiques, en l'absence de toxiques associés et après accord du psychiatre (en cas d'intoxication volontaire) [83].

La N-acétylcystéine

La N-acétylcystéine utilisée essentiellement comme mucolytique en vente en pharmacie, est aussi utilisé comme antidote dans les intoxications au paracétamol.

En cas de surdose de paracétamol, pendant quelques 8 à 10 heures qui suivent l'absorption, le glutathion ne va être consommé que progressivement et sa disparition peut être palliée par l'administration de diverses molécules comportant un groupe SH telles la méthionine ou la cystéamine ou la N-acétylcystéine. De fait, ces produits ont désormais clairement démontré qu'ils permettent de prévenir la nécrose hépatique par le paracétamol.

Dans les surdosages, la N-acétylcystéine est utilisée pour renforcer les défenses de l'organisme vis-à-vis des métabolites toxiques et est un précurseur du glutathion. La N-acétylcystéine est un produit qui diminué la toxicité du paracétamol en substituant du glutathion comme réducteur des radicaux ; le groupement thiol sert à diminuer le métabolite toxique et réagit pour détoxifier le paracétamol[29], c'est-à-dire éliminer le métabolite toxique. Elle sert à pallier l'insuffisance du glutathion et de diminuer le risque de toxicité sur le foie si elle est absorbée moins de 8 heures après l'ingestion du paracétamol[29]". Après 8 heures, une série d'évènements toxiques dans le foie débute et le risque de nécrose hépatique et de décès augmente de façon critique. Quoique la N-Acétylcysteine soit plus efficace quand elle est administrée tôt, le produit a cependant des effets bénéfiques jusqu'à 48 heures après l'ingestion[85]. Elle n'endommage pas les cellules et peut être excrétée sans danger.

La N-acétylcystéine s'administre comme antidote soit par voie buccale (Fluimucil granulé ou Mucomyst soluté, disponibles en pharmacie), soit en perfusion intraveineuse (Fluimucil 20 % (Inpharzam), amp. à 25 mL, 1 g = 5 mL). Aux États-Unis, l'administration orale est la méthode de référence tandis qu'en Europe, l'administration par voie intraveineuse est préférée[29]. L'acétylcystéine par voie orale peut entraîner à cause de son goût et de son odeur soufrée, des vomissements et des nausées. Par voie intraveineuse, en particulier en cas de perfusion trop rapide, elle peut entraîner des réactions anaphylactoïdes[39]. Le choix de la voie d'administration, orale ou intraveineuse, dépend avant tout de l'existence ou non de vomissements[86].

Il existe trois schémas thérapeutiques différents, un par voie orale, deux par voie veineuse, d'efficacité équivalente tant qu'ils sont instaurés dans les 10 heures suivant l'ingestion[29], [86] :

  1. Schéma de Prescott[87] (voie veineuse)  : dose d'origine de charge de 150 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 50 mg/kg (dans 500 mL de glucose 5 % sur 4 h), puis 100 mg/kg (dans 1 000 mL de glucose 5 % sur 16 h). Dose totale de 300 mg/kg sur une durée totale de 20 h.
  2. Schéma de Smilkstein[88], [89] (voie veineuse)  : dose d'origine de charge de 140 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 70 mg/kg (dans 100 ml de glucose 5 % sur 15 minutes) l'ensemble des 4 h, à répéter 12 fois. Dose totale de 980 mg/kg sur une durée totale de 48 h.
  3. Schéma de Rumack[90] (voie orale)  : dose d'origine de charge de 140 mg/kg, puis 70 mg/kg l'ensemble des 4 h, à répéter 17 fois. Dose totale de 1 330 mg/kg sur une durée totale de 68 h.

Si le traitement est commencé plus de 10 heures après l'ingestion, le schéma d'administration orale de Rumack et le schéma d'administration intraveineuse de Smilkstein donnent de meilleurs résultats que le schéma de Prescott[29].

Comparaison avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine

Le paracétamol, au contraire de l'aspirine ainsi qu'à l'ibuprofène, est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires. Il ne fait pas partie de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), n'étant pas un bon inhibiteur des COX et surtout de la COX-2. Les AINS eux, ont en commun la propriété de pouvoir diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l'activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2) [91].

En ce qui concerne le traitement de la douleur, l'activité antalgique du paracétamol est comparable à celle de l'aspirine, pour des posologies semblables de 1 à 3 g/jour et pour des douleurs de causes diverses[91], [31].

Des études renforcent la notion qu'il faut continuer à envisager le paracétamol comme traitement de première intention pour le soulagement de la douleur d'intensité légère à modérée[92] selon des évaluations effectuées assez à l'innocuité, à l'efficacité et au coût[92]. Le paracétamol a particulièrement peu d'effets secondaires. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptées ne seront envisagées que dans un second temps, ou dans des cas spécifiques. Dans les doses recommandées, le paracétamol n'irrite pas la paroi de l'estomac, n'affecte pas la coagulation du sang tout autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du rein. L'utilisation des AINS peut être à l'origine de cas d'hémorragies gastro-intestinales ; le paracétamol, par contre, n'est pas associé à l'augmentation du risque d'épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines études ont montré que pour des doses élevées (plus de 2 000 mg par jour) le risque de complications intestinales augmente[93].

Le paracétamol ne présente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le développement du fœtus comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artériel). L'utilisation des AINS par les femmes enceintes est associée, de façon importante, à l'hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nés[94]. Le paracétamol est aujourd'hui particulièrement utilisé, surtout en pédiatrie. Il peut être administré aux enfants car il n'est pas associé au risque du syndrome de Reye pour les enfants possédant une déficience immunitaire. Une étude clinique faite chez des enfants montre qu'une dose standard d'ibuprofène provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracétamol ou de codéine[95]. Comme les AINS et contrairement aux opiacés, le paracétamol n'a pas été reconnu comme la cause d'euphories ou de modification d'humeur mais contrairement aux opiacés, il peut endommager le foie. Le paracétamol et les AINS présentent un faible risque d'assuétude ou d'addiction, contrairement aux opiacés.

En ce qui concerne le traitement de la fièvre, il ne semble pas exister de différence d'efficacité anti-pyrétique entre le paracétamol et les AINS[91][31]. Concernant l'enfant, deux méta-analyses de 2004[96], [97] retrouvent que l'ibuprofène aurait une rapidité d'action un peu supérieure au paracétamol. Mais c'est le paracétamol qui permettrait le mieux de perfectionner le confort de l'enfant, surtout au niveau de l'activité et de la vigilance[98]. Au total on peut conclure que chez l'enfant, le paracétamol, l'ibuprofène et l'aspirine ont une efficacité antipyrétique semblable mais que leurs effets indésirables sont sensiblement différents, ce qui finalement justifie amplement de privilégier le paracétamol en première intention[99].

Paracétamol et société

Surdosage non volontaire et suicide

Le surdosage non volontaire en paracétamol est la première cause de défaillance du foie en Angleterre ainsi qu'aux États-Unis[100]. Les intoxications involontaires au paracétamol représentent l'ensemble des ans aux États-Unis plus de 13 000 passages aux urgences, plus de 2 000 hospitalisations et près de 100 décès selon la Food and Drug Administration[101]. Ces chiffres importants sont expliqués par le fait que de nombreux produits sont disponibles aux États-Unis en vente libre sans ordonnance et contiennent du paracétamol sans que cela soit indiqué sur la boîte, et par le fait que les conditionnements des antalgiques à base de paracétamol dépassent fréquemment la dose potentiellement mortelle de 8 grammes par boîte. En France dans les années 1980, l'Agence du médicament, ancien nom de l'Afssaps, avait diminué le conditionnement des antidouleurs à base de paracétamol pour qu'ils ne dépassent pas cette dose. Depuis ce changement de conditionnement, les décès par intoxication n'ont pas augmenté tandis que la consommation n'a pas cessé de croître. Ainsi en 1990, 177 420 000 boîtes de paracétamol ont été vendues en France, et 5 335 intoxications et 6 décès ont été recensés. Ces chiffres restent stables depuis cette année. En Angleterre, à l'époque où le conditionnement n'était pas limité à un maximum de 8 grammes, les décès étaient compris entre 200 à 600 selon les sources, ce qui a mené les autorités à adopter des mesures identiques à la France à partir de 1998[102].

Le paracétamol est quelquefois utilisé lors de suicides ou de tentatives de suicides. Cependant, plus de la moitié des morts par surdosages sont des accidents. Les défaillances hépatiques aiguës consécutives à un surdosage non intentionnel donnent fréquemment des tableaux plus sévères et ont un pronostic moins bon que chez les patients ayant un surdosage intentionnel. En effet, les victimes d'overdoses accidentelles sont fréquemment prises en charge plus tard, et les risques sont par conséquent plus élevés. Cependant, comparés aux nombres de doses de paracétamol consommées chaque jour, les surdosages accidentels ne touchent qu'une minorité des utilisateurs. En France, les suicides au paracétamol sont bien moins courants mais également plus complexes à évaluer car il n'existe pas de registre national des intoxications volontaires[103]. Quoique le taux d'intoxication au paracétamol soit faible comparé aux millions de tablettes utilisées chaque année, certains auteurs proposent de changer le mode de vente du paracétamol. Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque de surdosages accidentels, la quantité de paracétamol par boîte a été diminuée et les prescriptions de médicaments combinant des narcotiques au paracétamol ont été restreintes pour diminuer les accidents. Les enfants sont victimes de surdoses accidentelles en cas d'absorption massive sous la forme de sirop. Par contre, les formes effervescentes du paracétamol limitent le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantité de liquide et ont un goût sapide. L'association d'une substance et de son antidote dans le même médicament sert à diminuer les risques de surdose. Le Paradote est un médicament sous forme de tablettes contenant 100 mg de méthionine et 500 mg de paracétamol (c'est-à-dire 20 % de méthionine). La méthionine est utilisée pour substituer au manque de glutathion et sert à protéger le foie en cas de surdose.

Chiffre de vente

Paracétamol générique commercialisé sous forme de comprimés.

Le paracétamol fait partie des médicaments les plus vendus dans le monde. Le rapport de 2005 de la Caisse nationale d'assurance maladie[104] trouve qu'en France, la famille de médicaments la plus prescrite est celle des antalgiques, qui progresse toujours de façon importante (+ 9, 2 % comparé à 2004) pour atteindre 340 millions de boîtes vendues[105].

On retrouve en tête de liste des dix médicaments les plus prescrits en quantité en France en 2005 trois antalgiques à base de paracétamol seul : le Doliprane (1er avec 73, 3 millions d'unités prescrites en 2005 soit +15, 2 % depuis 2004), l'Efferalgan (2e avec 42, 5 millions soit +5, 8 %) et le Dafalgan (3e avec 35, 5 millions soit +11, 2 %). Leur classement respectif était semblable en 2004. Deux antalgiques avec du paracétamol associé se placent aussi dans les 10 produits les plus prescrits : Propofan (6e avec 14, 6 millions d'unités prescrites en 2005 soit -5, 2 % depuis 2004) et Di-Antalvic (8e avec 12, 8 millions soit -0, 6 %).

Ce qui veut dire que 5 des 8 produits les plus prescrits en France sont des antalgiques contenant du paracétamol, avec une très forte progression pour certains comme le Doliprane (+15 %) et Dafalgan (+11 %). Selon le rapport de l'Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) [106], les prescriptions de paracétamol en France ont été multipliées par 2 en 10 ans. Cette forte croissance veut dire que l'usage de ces antalgiques s'est banalisé, ce qui pourrait être dommageable à terme.

En termes de coût, le Doliprane qui est la spécialité la plus prescrite en quantité, ne se situe qu'au 15e rang des dépenses (96, 3 millions d'euros, en progression de 11, 7 % depuis 2004). L'Efferalgan est 42e avec 57, 5 millions et +3, 0 % et le Dafalgan 52e avec 47, 5 millions et +7, 9 %. La totalité des spécialités à base de paracétamol seul représente 236 millions d'euros (+12 % depuis 2004) et le 5e rang des dépenses[104].

On peut noter que dans le récent rapport de 2006 de la Caisse nationale d'assurance maladie[104] les antalgiques conservent une croissance soutenue (+4 %) et restent en tête du classement des familles de médicaments les plus prescrites, avec 358 millions de boîtes prescrites et remboursées. Ils demeurent les médicaments les plus prescrits, avec pour 2006, une croissance qui reste supérieure à +5 % pour Doliprane et Dafalgan. Les antalgiques à base de paracétamol seul ou associé représentent 4 des 10 produits les plus prescrits et l'importante baisse du Propofan (-45, 8 %) n'est que fictive lorsque on prend en compte le marché du groupe générique correspondant.

Effets sur les animaux

Dans le cas d'une ingestion supposée pour les chats ou d'une surdose pour les chiens, il est important de consulter un vétérinaire immédiatement pour une désintoxication[107].

Le paracétamol est une substance extrêmement toxique pour les chats qui ne doivent en absorber dans aucun cas. Les chats ne possédant pas l'enzyme glucuronyl transferase, de petites quantités peuvent leur être fatales. La toxicité apparaît pour des doses journalières aussi faibles que 10 mg/kg[108]. Les symptômes initiaux sont le vomissement, la salivation et la décoloration de la langue et des gencives. Au bout de deux jours, les dommages corporels sont évidents et apparaît une jaunisse. Au contraire de ce qui se passe chez l'homme, ce ne sont pas les dommages hépatiques qui causent la mort mais c'est la production de méthémoglobine et de corps de Heinz dans les globules rouges qui empêche le transport de l'oxygène dans le sang, provoquant une mort par asphyxie. Des traitements efficaces sont envisageables pour les faibles doses mais ils doivent être administrés particulièrement rapidement.

Pour les chiens, le paracétamol est un antalgique utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un vétérinaire. En effet, le surdosage, potentiellement mortel, est rapidement atteint même avec des faibles doses. L'hépatotoxicité peut survenir à partir de 100 mg/kg et une méthémoglobinémie à partir de 200 mg/kg[108].

Le paracétamol est létal pour certains serpents et son utilisation dans l'objectif de contrôler la prolifération du serpent brun arboricole (Boiga irregularis) dans l'île de Guam avec fausses souris imprégnées a été validée lors d'une étude[109].

Effets sur l'environnement

D'après une étude[110], le paracétamol pourrait se transformer en produit toxique, quand les usines de traitement des eaux usées utilisent le procédé de javellisation. Le paracétamol se transformerait, sous l'effet de l'ion hypochlorite ClO-, en N-acétyl-p-benzoquinone imine et en 1, 4-benzoquinone. La première molécule est toxique pour le foie alors que la seconde est suspectée d'être génotoxique et mutagène. Des études supplémentaires doivent être effectuées pour savoir quelle est la concentration de ces substances à la sortie des eaux usées et pour connaître la persistance de ces produits dans l'environnement.

Fait divers

Le 30 septembre 1982, la première victime d'une série macabre meurt à Chicago après avoir absorbé une capsule d'acétaminophène (commercialisé sous le nom de Extra Strength Tylenol). Au total, sept personnes furent victimes de cet empoisonnement aux États-Unis[111], [112]. Ces capsules contenaient en fait du cyanure en quantité suffisamment importante pour être létale pour un adulte. La société Johnson-Johnson proposa alors d'échanger l'ensemble des capsules de Tylenol en circulation par des tablettes solides de Tylenol. Dans cette affaire, la société eut une perte d'un million de dollars et fut condamnée à payer de lourdes indemnités aux victimes. Le responsable n'a jamais été arrêté et cette affaire reste un mystère[113].

Notes

  1. Voir le chapitre Surdosage non volontaire et suicide pour plus de détails
  2. Transformation en trois étapes, par réduction du NO2 en NH2 ; éthylation du groupe OH ; et finalement acylation du groupe NH2
  3. Des cas d'hépatites aiguës cytolytiques ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et par conséquent un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait faciliter la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est particulièrement controversée car la majorité de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol
  4. Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquer une néphropathie chronique ; mais cette notion n'a jamais été confirmée ensuite

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Annexes

Sources et bibliographie

Liens externes

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